【国盛证券有限责任公司】国盛医药小核酸药物行业专题：奇点已至：小核酸药物迈向平台多维布局新纪元-260326（39页）.pdf

1、国盛医药小核酸药物行业专题奇点已至：小核酸药物迈向平台多维布局新纪元奇点已至：小核酸药物迈向平台多维布局新纪元螺旋向上：小核酸重构现代制药版图小核酸是化学合成的短核酸序列，用于调节基因表达水平，通过mRNA转录水平调节达到治疗疾病目的提供了一种直接方法。小核酸药物主要包括小干扰RNA(siRNA)、反义小核酸（ASO）和适配体等，通过不同的机制发挥作用，调节基因表达和蛋白质水平调控相应的蛋白质功能。小核酸药物治疗突破不可成药限制，相较于小分子和抗体药物有给药周期长和安全性优势等差异化优势。小核酸药物从肝脏靶器官逐步向脑靶、脂肪靶向拓展。小核酸药物在降脂、减重、MASH、感染、降压等领域的临床进

2、展和试验结果不断拓展当前药物边界。全球竞速：海内外药企各显锋芒通过海外及国内小核酸药物代表企业及管线详细梳理，国内企业凭借高效的临床开发效率和全面的管线布局，开始在全球小核酸药物布局中占据主动权。建议关注：国内企业：前沿生物、瑞博生物、中国生物制药、舶望制药（未上市）、靖因药业（未上市）、圣因生物（未上市）、必贝特、阳光诺和、悦康药业、恒瑞医药、石药集团、腾盛博药、成都先导等；海外企业：AInylam、lonis、Arrowhead等(divcenter)方兴未艾：商业化与BD共舞正酣(/divcenter)小核酸药物：基于mRNA调控靶蛋白的生成小核酸是化学合成的、短的（通常为15-25个核

3、苷酸）核酸序列，用于调节基因表达水平，通过mRNA转录水平调节达到治疗疾病目的提供了一种直接方法。小核酸药物主要包括小干扰RNA(siRNA)、反义小核酸（ASO）和适配体等，它们通过不同的机制发挥作用，调节基因表达和蛋白质水平，进而调控相应的蛋白质功能。目前主流的大小分子药物通常以致病蛋白为靶点，如激酶、受体、抗原等，通过调控这些蛋白的功能来发挥治疗作用。相比之下，小核酸药物理论上可调节任意基因的表达，有望从上游直接调控致病蛋白的生成，从而在源头上干预“致病”因素，同时避免因蛋白质结构复杂所带来的一系列问题。Alnylam的RNAi治疗平台在药物研发各阶段的成功率（POS）均显著高于行业平均

4、水平。在I期至II期阶段，Alnylam成功率达85.7%，而行业整体仅为35.2%；在II期至III期阶段，Alnylam为88.9%，行业为27.4%；在III期成功率方面，Alnylam为87.5%，行业为69.2%。从累计成功率来看，Alnylam达66.7%，远超行业的5.7%。小核酸疗法的发展历程核酸类治疗药物的演进历程，始终伴随着显著的技术进步与关键药物的获批。奠基（19562000s）：RNA杂交、反义RNA、microRNA及RNA干扰的发现，为该领域奠定了重要基础。探索（20002010）：首个反义寡核苷酸（ASO）与RNA适配体药物相继获批，RNA干扰技术亦首次进入临床研

5、究阶段。突破（20102020）：在GalNAc递送系统等关键技术的推动下，多款重磅药物相继上市。加速（2020至今）：新一代小干扰RNA与反义寡核苷酸药物应用步伐加快，适应症范围不断拓展，临床试验数量显著增长。小核酸药物作用机制ASO可以通过招募RNaseH来调控mRNA的切割过程。Gapmer型ASO由三个主要部分组成，分别是中间的DNA“Gap”片段、两侧的RNA“翼”结构和化学修饰。双链RNA（无论是转录产生的还是人工引入的）被Dicer酶加工为siRNA，并被加载进RISC复合体。随后，siRNA的导向链引导活性RISC识别靶mRNA。siRNA导向链与靶mRNA之间的完全互补结合，

6、最终导致mRNA的切割。小核酸药物作用机制miRNA基因在细胞核内经RNA聚合酶II转录生成pri-miRNA，由Drosha加工为pre-miRNA后，经Exportin5转运至胞质，在Dicer作用下成熟为miRNA。成熟miRNA加载至RISC复合体。适配体通过结构识别与其靶标相互作用并结合，这一过程类似于抗原-抗体反应。因此，适配体也被称为“化学抗体”。(divcenter)图：核酸适配体（Aptamer)与靶标结合示意图(/divcenter)小核酸药物市场规模快速增长全球小核酸药物市场呈现强劲且持续的增长态势，从2019年的27亿美元增长到2024年的57亿美元，复合年增长率为16