【国金证券】医药产业研究深度：口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕-260728（41页）.pdf

核心结论速览： 2026年口服环肽赛道完成从“科学概念”到“产业现实”的关键跃迁：JNJ-2113（ICOTYDE）于2026年3月获FDA批准上市，成为全球首个靶向IL-23的口服环肽，成药性被彻底验证。 默沙东MK-0616（Enlicitide）III期临床证实每日一次口服可降低LDL-C达59.7%：疗效逼近注射型PCSK9单抗，预计2026年递交NDA，成为全球首款口服PCSK9抑制剂。 口服环肽兼具“小分子口服便利与抗体级靶向活性”双重优势：多肽药物已实现从“只能注射”到“可以口服”的关键跨越，全新药物范式正式诞生。 环肽分子量恰好填补小分子（<500Da）与抗体（5000Da）之间的结构性空白：不仅能高亲和力覆盖蛋白-蛋白相互作用（PPI）的广阔平坦界面，更有望穿透细胞膜靶向KRAS等既往“不可成药”的胞内靶点。 全球环肽在研项目从2021年的72项增长至2026年YTD的93项：2026年新增11项创近五年新高，首次实现从申请临床到批准上市的全阶段覆盖。 2026年YTD全球环肽BD交易总额达61.7亿美元创历史新高：Protagonist Therapeutics累计潜在交易价值超30亿美元，MNC愿意为口服环肽创新靶点支付高额溢价。 口服剂型在慢病领域可释放约50%-70%符合先进治疗条件但尚未接受治疗的患者增量：银屑病、溃疡性结肠炎、高脂血症等需终身用药的慢病领域，口服相较注射具有不可替代的依从性优势。H2：研究背景与全景图谱。国金证券发布的《口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕》深度研究报告，系统梳理了口服环肽药物赛道从“科学概念”到“产业现实”的关键跃迁。报告指出，2026年口服环肽赛道完成了成药性的彻底验证——JNJ-2113（Icotrokinra，商品名ICOTYDE）于2026年3月获FDA批准上市，成为全球首个靶向IL-23的口服环肽；默沙东MK-0616（Enlicitide）作为全球首个靶向PCSK9的口服环肽，在CORALreef系列III期临床中证实20mg每日一次口服可降低LDL-C达59.7%，疗效逼近注射型单抗。二者分别从自免和代谢两大慢病领域，系统验证了口服环肽“兼具小分子口服便利与抗体级靶向活性”的双重优势，标志着多肽药物已实现从“只能注射”到“可以口服”的关键跨越。环肽通过刚性构象锁定，正成为突破线性多肽口服给药瓶颈的核心技术突破。GLP-1受体激动剂的商业化爆发印证了多肽赛道的巨大潜力，但传统线性多肽因游离末端导致极性大、易被蛋白酶水解，且膜渗透性受限。环肽通过头尾环化或侧链交联实现肽链共价闭合，在增强蛋白水解稳定性与靶点结合亲和力的同时，通过分子内氢键降低极性表面积以改善膜渗透性。目前FDA已批准的多肽药物中约25%属于环肽，MK-0616、JNJ-2113等候选药物的持续涌现进一步验证了该平台的成药潜力。（数据来源：国金证券《口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕》）。H2：口服环肽的技术突破路径。环化技术的演进。多肽药物的环化策略实现了从易降解线性肽到高稳定环肽的演进。线性肽因其固有的柔性构象，易被蛋白酶识别并降解，且与靶点的结合效率相对有限；而环状肽通过引入结构约束形成刚性构象，不仅大幅降低了对蛋白酶敏感性，还增强了与靶点的形状互补性及结合亲和力。环肽的结构设计具有高度灵活性，可通过环化骨架、环化位点及化学修饰三个维度进行系统优化——单环、双环乃至三环结构可进一步提升刚性与靶点结合特异性；头尾环化通过封闭N端与C端消除游离末端，显著增强抗外肽酶降解能力。口服递送的三层技术架构。环肽口服生物利用度低下是制约其商业化放量的核心瓶颈。破解口服难题的突破口在于分子层面的化学工程改造——肽环化、脂质化、N-甲基化及非天然氨基酸替换等策略可降低极性表面积、增强抗酶解能力与脂溶性。当分子改造触及天花板时，制剂工程与器械创新成为关键增量手段——吸收增强剂（如SNAC、癸酸钠C10）、纳米颗粒载体系统及可吞服微针等物理绕过吸收屏障。已获批口服多肽的递送策略。 Rybelsus（口服司美格鲁肽）：使用SNAC促渗透剂，2019年获批。 Mycapssa（奥曲肽）：使用C8油性混悬，2020年获批。 Icotrokinra（JNJ-2113）：无促进剂，2026年获批。 Enlicitide（MK-0616）：使用C10促渗透剂，2026年递交NDA。（数据来源：国金证券《口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕》）。H2：口服环肽的增量空间。市场普遍将口服环肽定位为“口服版抗体”，认为其天花板仅限于存量替代。但环肽的分子量恰好填补了小分子与抗体之间的空白地带。小分子药物（<500Da）结合表面积有限（300-500Ų），难以覆盖蛋白-蛋白相互作用（PPI）所需的平坦且广阔的接触界面（1000-3000Ų）；大分子生物制剂（5000Da）虽拥有匹配的结合表面积与高亲和力，却因缺乏细胞渗透性被阻隔于细胞膜之外。多肽的分子尺寸与结合表面积恰好与PPI界面高度匹配，赋予其媲美生物制剂的高特异性与亲和力。增量空间一：慢病场景切换。银屑病、溃疡性结肠炎、高脂血症等需终身用药的慢病领域，口服剂型相较皮下注射具有不可替代的依从性优势。研究显示约90%接受皮下/静脉注射治疗的患者在疗效与安全性相当的前提下愿意转换为口服方案。口服剂型可显著降低治疗门槛，释放约50%-70%符合先进治疗条件但尚未接受治疗的患者增量。增量空间二：胞内靶点突破。环肽有望穿透细胞膜靶向KRAS等既往“不可成药”的胞内靶点。Rusfertide作为首个铁调素模拟肽（FIC分子）已获FDA优先审评，PDUFA日期定于2026年Q3；中外制药AUBE000作为下一代口服环肽pan-KRAS抑制剂已进入Phase I临床，表明口服环肽正在创造小分子与抗体均无法覆盖的增量治疗空间。（数据来源：国金证券《口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕》）。H2：全球环肽管线格局演变。管线持续扩容。全球环肽研发管线正经历系统性扩容。据Insight数据，累计在研管线已从2021年的72项增长至2026年YTD的93项，年均保持稳健增长。2026年全年新增11项创近五年新高，且首次实现从申请临床到批准上市的全阶段覆盖，表明技术平台已进入全梯队推进的成熟期。适应症与靶点分布。环肽适应症布局中肿瘤占比最高，自免紧随其后。但真正的边际变化在于自免与代谢领域的崛起：肥胖（8项）、炎症性肠病（6项）、银屑病（6项）、高脂血症（6项）等慢病适应症已占据重要份额。靶点端呈现高度多元化特征——SSTR2以10项居首，EPHA2、IL-23R、Nectin-4各6项紧随其后，PCSK9布局5项形成第二梯队。企业竞争格局。全球环肽研发呈现“平台型Biotech+大型MNC”双轮驱动。PeptiDream以19项管线居首，诺华（15项）、Bicycle Therapeutics（11项）紧随其后；百时美施贵宝、默沙东、罗氏各布局9项。在口服环肽细分赛道，Protagonist Therapeutics已实现“1款获批（ICOTYDE）+1款NDA（Rusfertide，PDUFA定于2026Q3）”的双后期资产布局，是全球口服环肽临床推进最快的企业。BD交易创历史新高。2026年YTD全球环肽领域BD交易总额达61.7亿美元，创历史新高。Protagonist Therapeutics作为最大转让方，在多笔重磅交易中独占核心位置，累计潜在价值超30亿美元。武田于2024年1月以3亿美元首付款与Protagonist就Rusfertide达成合作，2026年4月通过支付4.75亿美元退出费获得全球独家控制权。（数据来源：国金证券《口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕》）。H2：投资逻辑与催化剂展望。预期差一：成药性验证完成。2026年ICOTYDE获批上市、MK-0616 III期临床成功，共同标志着环肽不再只是实验室里的化学结构，而是真正具备了“小分子口服便利+抗体级活性”的双重优势，一个全新的药物范式由此正式诞生。预期差二：技术突破系统性地颠覆认知。分子层面，环化结构限制构象、抗蛋白酶降解，配合疏水侧链设计与分子内氢键屏蔽极性酰胺，可降低极性表面积以促进被动跨膜扩散——ICOTYDE正是通过环化骨架、疏水侧链及分子内氢键网络实现肠道被动吸收。制剂层面，MK-0616使用癸酸钠（C10）作为促渗透剂；口服司美格鲁肽使用SNAC。平台层面，mRNA展示库与AI生成模型实现了从万亿级筛选到精准定制的范式转换。预期差三：增量空间远大于存量替代。环肽不仅能替代注射型抗体，更能解决传统药物无法触及的问题：靶向PPI大平面界面、穿透细胞膜靶向KRAS等胞内蛋白。Rusfertide作为首个铁调素模拟肽已获FDA优先审评；中外制药AUBE000（pan-KRAS抑制剂）进入I期临床。未来18个月核心催化剂。 2026年Q3：Rusfertide PDUFA（真性红细胞增多症）。 2026年：MK-0616递交NDA（高胆固醇血症）。 2026年Q4：PN-881完成I期启动II期银屑病临床。 2027年：ICOTYDE银屑病关节炎II期主要终点完成。（数据来源：国金证券《口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕》）。延伸阅读。以上为报告核心趋势分析，如需获取完整报告详细数据及全部案例，请访问下载页下载完整PDF报告。FAQ区块。Q1：什么是口服环肽？为什么2026年是“成药性验证元年”？口服环肽是通过环化修饰实现口服给药的多肽药物。2026年JNJ-2113（ICOTYDE）获批上市和MK-0616 III期临床成功，分别从自免和代谢两大领域验证了口服环肽“口服便利+抗体级活性”的双重优势，标志着成药性被彻底验证。Q2：口服环肽与现有口服小分子药物有何不同？口服环肽分子量介于小分子（<500Da）与抗体（5000Da）之间，能覆盖小分子无法触及的蛋白-蛋白相互作用（PPI）平坦界面，同时具备口服便利性，解决了抗体药物需注射给药的根本痛点。Q3：口服环肽的市场空间有多大？当前IL-23抑制剂市场已由Skyrizi（峰值超200亿美元）、Tremfya（峰值超100亿美元）奠定百亿美元基础。口服环肽不仅能承接注射剂转换需求，还能释放50%-70%符合先进治疗条件但尚未治疗的患者增量，市场天花板指数级提升。Q4：口服环肽的技术壁垒在哪里？环肽口服生物利用度低是核心瓶颈，需要通过环化骨架设计、化学修饰（N-甲基化、脂化等）、制剂工程（促渗透剂、纳米载体）及器械创新等多层技术协同突破，具备极高的平台化壁垒。Q5：国内有哪些口服环肽布局？翰森制药HS-20118是国产首个进入临床后期的IL-23R口服环肽，已展现可比的早期疗效与优异安全性，全球II期临床正在推进。赛诺菲、海思科、天印健华等处于临床前阶段。数据来源说明。本页面所有数据均来源于国金证券《口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕》研究报告及报告中引用的Insight、公司官网等数据源。