医疗保健行业CD3双抗~实体瘤篇：挑战与机遇并存创新设计或带来突破-240703（28页）.pdf

1、 行业研究丨深度报告丨医疗保健 Table_Title CD3 双抗实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计或带来突破%1 请阅读最后评级说明和重要声明 2/28 丨证券研究报告丨 报告要点 Table_SummaryCD3 双抗（T 细胞衔接器）作为一种非常有潜力的肿瘤免疫疗法，已经在血液瘤领域中大放异彩，但是针对实体瘤的开发却屡屡碰壁。本篇报告全面分析了 CD3 双抗在实体瘤开发中所面临的难题，以及如何突破这些难题的一些可用策略，包括靶点选择、结构设计、前药策略等，同时针对一些热门在研的、或已展现成药潜力的 CD3 双抗靶点进行了重点梳理，包括 EpCAM、TCR、DLL3、CLDN18.2、E

2、GFR、PSMA 等。分析师及联系人 Table_Author 彭英骐 陈佳 刘长洪 SAC：S0490524030005 SAC：S0490513080003 SFC：BQT624%2fY9WdXbZ9WfYfVdX9PaO9PtRpPnPsOlOnNoRkPqQsOaQrQpPNZpPsNwMnQxP请阅读最后评级说明和重要声明 丨证券研究报告丨 医疗保健 Table_Title2CD3 双抗实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计或带来突破 行业研究丨深度报告 Table_Rank 投资评级 看好丨维持Table_Summary2 CD3 双抗针对实体瘤适应症的药物开发价值巨大，但困难重重CD

3、3 双抗能够将 CD3+T 细胞与表达 TAA 的肿瘤细胞进行衔接，从而使 T 细胞激活并释放穿孔素和颗粒酶等物质对肿瘤细胞进行杀伤，这种创新疗法已经在多种血液瘤中顺利成药，但在实体瘤上却屡屡碰壁。须知几乎 90%的新诊断癌症都是实体瘤患者，并且现有疗法也仅有有限的药物可以对实体瘤产生持续的响应，CD3 双抗在实体瘤领域必有可为。目前 CD3 双抗针对实体瘤的开发主要存在以下几个难题：1）实体瘤缺乏理想的 TAA 靶点；2）实体瘤中可用 T 细胞数量有限尤其是冷肿瘤；3）实体瘤中 T 细胞大多数处于耗竭状态；4）实体瘤 TAA 高度异质性容易产生耐药。此外，CRS 风险与 On-target

4、off-tumor 毒性也是难以避开的一大难题。靶点选择与结构设计是必修课，联合用药或多靶点设计亦值得探索 针对实体瘤开发中的难题，可以通过靶点选择、结构设计、亲和力调整等多个策略来谋求突破。1）靶点选择：On-target 毒性的产生大多是因为实体瘤缺乏高特异性的 TAA 靶点，因此应当尽可能筛选出一些高特异性靶点例如 HLA gp100；2）调整 TAA 抗体臂与 CD3 抗体臂比例，并且调整其陒对结合活性，例如经典的 2+1 设计，用以扩宽药物治疗窗口；3）前药设计：利用肿瘤微环境与正常组织环境的差异设计出肿瘤位置定点释放的 CD3 双抗，提高药物安全性；4）联合用药或多靶点设计：对于冷

5、肿瘤而言，核心在于肿瘤微环境中缺乏足够可用的 CD3+T细胞，因此还可以考虑增强 T 细胞浸润或改善 TIL 能力的一些策略。DLL3 和 TCR 率先突破，多个靶点展现积极数据，实体瘤静待花开CD3 双抗针对实体瘤的开发仍在如火如荼地进行，涉及 DLL3、Claudin18.2、EGFR、PSMA等多个热门靶点。凭借在靶点选择、结构设计和前药等开发策略的熟练应用，部分靶点已经顺利成药或看到了突破性的早期临床数据。例如：1）TCR/CD3 双抗：属于 TCR 疗法的一种，借助 TCR 与 HLA 的免疫突触能够筛选出一些特异性比较高的 TAA 靶点比如 gp100、PRAME等，前者已经顺利成

6、药；2）DLL3/CD3 双抗：全球首个 DLL3/CD3 双抗 Tarlatamab 已获批用于治疗 ES-SCLC，但美中不足的是其较高的 CRS 风险，泽璟制药开发的 ZG006 采用 2+1 抗体设计，或有更优临床表现；3）CLDN18.2/CD3 双抗：信达生物的 IBI389 在 G/GEJ 癌和胰腺癌上面均观察到了积极的早期疗效数据，后续还有 AZ/和铂医药、齐鲁制药、安进/百济神州等多个产品或将验证 POC；4）EGFR/CD3 双抗：EGFR 容易产生皮肤毒性等 On-target 毒性，目前设计策略大多选择了前药或遮蔽肽处理，CytomX 的 CX-904 与 Janux