医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf

上传人:铅笔 文档编号:72612 上传时间:2022-05-17 格式:PDF 页数:23 大小:2.24MB
下载 相关 举报
医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf_第1页
第1页 / 共23页
医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf_第2页
第2页 / 共23页
医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf_第3页
第3页 / 共23页
医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf_第4页
第4页 / 共23页
医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf_第5页
第5页 / 共23页
点击查看更多>>
资源描述

《医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《医药生物行业深度报告:商业化时代来临mRNA技术有望迎来黄金十年-220516(23页).pdf(23页珍藏版)》请在三个皮匠报告文库上搜索。

1、 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 、 商业化时代来临,商业化时代来临,mRNA技术有望迎来黄金十年技术有望迎来黄金十年 医药生物 证券研究报告证券研究报告/行业深度报告行业深度报告 2022年年5月月16日日 评级:评级:增持增持( 维持维持 ) 分析师:分析师:祝嘉琦祝嘉琦 执业证书编号:执业证书编号: S0740519040001 电话:021-20315150 Email: 研究助理研究助理:张楠张楠 Email: 基本状况基本状况 上市公司数 418 行业总市值(亿元) 66518 行业流通市值(亿元) 30698 行业行业-市场走势对比市场走势对比

2、相关报告相关报告 重点公司基本状况重点公司基本状况 简称 股价 (元) EPS PE PEG 评级 2021 2022E 2023E 2024E 2021 2022E 2023E 2024E 复星医药 44.27 1.85 2.27 2.88 3.58 23.96 19.50 15.35 12.37 0.76 买入 沃森生物 49.98 0.27 0.85 1.25 1.47 187.14 58.49 40.02 33.97 1.87 未覆盖 诺唯赞 75.30 1.70 2.89 2.26 2.77 44.41 26.03 33.36 27.16 -12.4买入 东富龙 33.28 1.32

3、 1.69 2.18 2.77 25.26 19.69 15.26 12.00 0.70 未覆盖 楚天科技 15.31 0.98 1.22 1.48 1.83 15.54 12.56 10.33 8.38 0.56 未覆盖 纳微科技 70.73 0.47 0.73 1.11 1.62 150.47 96.80 63.89 43.66 1.98 未覆盖 金斯瑞生物科技 19.92 -0.17 -0.10 -0.06 0.03 -120.4-206.8-360.9609.44.96 未覆盖 备注:数据截至 2022.5.16 未覆盖公司均采用 wind 一致预期 投资要点投资要点 2020 年两款

4、 mRNA 疫苗的上市宣告 mRNA 技术正式进入商业化时代, 旺盛的终端需求将带来整条产业链的景气机会, mRNA 有望进入快速发展的黄金十年。由于 mRNA 技术在疫苗、药物等领域原理相通,本篇报告以本篇报告以 mRNA 疫苗为例,疫苗为例,讨论讨论 mRNA 技术的前技术的前景、景、关键壁垒以及产业链环节的价值量。关键壁垒以及产业链环节的价值量。 为什么为什么 mRNA 技术技术前景可期前景可期?1)优势突出,应用广泛。)优势突出,应用广泛。mRNA 通过“翻译”指导蛋白质的生产,广泛应用在预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物等领域,代表新的生物技术方向。2)商业化时代来临)商业化时代来临。在递

5、送技术、序列优化等不断积累下,实现从动物到人体的突破,随着首款 mRNA 疫苗上市,商业化应用将加快产业发展,有望开启黄金十年。3)市场)市场空间扩阔。空间扩阔。根据 Pubmed 预计 2035 年 mRNA 市场总规模 230 亿美金,其中非新冠产品有望达到 180 亿美金,2025-2035 GAGR 68% mRNA 技术的壁垒体现在哪里?技术的壁垒体现在哪里?以 mRNA 疫苗为例探讨 mRNA 技术的核心壁垒。 1)递送系统:专利保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒。递送系统:专利保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒。mRNA 的脆弱性使得递送成为关键,如何绕过专利壁垒并形成稳定的工艺

6、参数成为企业亟待解决的问题。2)序列优)序列优化:分子修饰专利化:分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度。高效率加帽构成较大难度。专利基本绕不开,需购买或开发更合适的修饰策略,但难度极大。不考虑专利壁垒,体外转录合成 mRNA 分子的关键在于高效率加帽。3)生产工艺:关键是将)生产工艺:关键是将 mRNA 更好地搭载至递送载体上。更好地搭载至递送载体上。另外纯化工艺贯穿整个流程,高效的纯化策略至关重要;稳定性也是重要的生产工艺课题。 mRNA 产业链的核心产业链的核心价值量价值量?以 mRNA 疫苗为例详细拆分整个生产工艺流程:分为DNA 质粒模板的制备、mRNA 原液的制备、制剂的生产。单剂

7、mRNA 疫苗生产成本大约 1-3 美 金 , 其 中 原 材 料 占 比 ( 41.70%-55.90% ) 最 高 , 其 次 是 设 备 / 耗 材(23.90%-31.70%) 。原材料中,帽子类似物帽子类似物占比最高达到 46%,其次是工具酶工具酶(包括T7 RNA 聚合酶、无机焦磷酸酶、RNA 酶抑制剂)占比 29%,占据产业链较大价值量。 建议关注标的建议关注标的: mRNA 技术商业化前景无限,技术商业化前景无限, 有望迎来黄金十年,有望迎来黄金十年, 看好看好提前布局提前布局 mRNA技术相关标的技术相关标的及产业链及产业链。 mRNA 疫苗: 目前疫苗企业跑马圈地, 积极布

8、局 mRNA 技术平台, 关注新冠 mRNA疫苗进度靠前的沃森生物沃森生物/艾博生物/蓝鹊生物、 复星医药复星医药、 艾美疫苗/丽凡达生物等,同时康希诺康希诺、石药集团石药集团、康泰生物康泰生物/嘉晨西海、智飞生物智飞生物/深信生物、瑞科生物瑞科生物/瑞吉生物、安科生物安科生物、斯微生物、厚存纳米等也积极布局,处于临床早期阶段。 上游原料企业:诺唯赞诺唯赞、近岸蛋白、上海兆维 上游设备/耗材企业:东富龙、楚天科技、纳微科技东富龙、楚天科技、纳微科技、迈安纳 质粒 CDMO 企业:金斯瑞、博腾股份金斯瑞、博腾股份 风险提示:风险提示:研发进度不及预期研发进度不及预期,临床推进不及预期,临床推进不

9、及预期,产品销售不及预期产品销售不及预期;研报使用;研报使用信息信息更新不及时的风险;报告中关于各家公司更新不及时的风险;报告中关于各家公司 mRNA 技术及其进展等信息是根据公开资料技术及其进展等信息是根据公开资料梳理、翻译得到,存在与实际情况有偏差的风险梳理、翻译得到,存在与实际情况有偏差的风险 -40.00%-20.00%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%18-0718-0918-1119-0119-0319-0519-0719-0919-1120-0120-0320-0520-0720-0920-1121-0121-0321-0521-0721-0921-112

10、2-0122-0322-05医药生物(申万)沪深300 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 2 - 行业深度报告行业深度报告 内容目录内容目录 mRNA 技术:通用型技术平台,正处于快速发展期技术:通用型技术平台,正处于快速发展期 . - 4 - 基础概念:mRNA 是什么? . - 4 - 发展历程:分子修饰、递送等关键技术实现突破,商业化时代开启 . - 5 - 市场规模:预计 2035 年 mRNA 领域市场有望达 230 亿美元 . - 6 - 关键壁垒:递送系统、序列优化、生产工艺关键壁垒:递送系统、序列优化、生产工艺 . - 6 - 递送系统:专利

11、保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒 . - 7 - 序列优化:分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度 . - 11 - 生产工艺:关键是将 mRNA 更好地搭载至递送载体上 . - 13 - 产业链的核心价值量?帽子类似物、工具酶产业链的核心价值量?帽子类似物、工具酶 . - 14 - 以 mRNA 疫苗为例剖析产业链环节 . - 14 - 价值量最大环节在于帽子类似物和工具酶 . - 16 - 建议关注标的建议关注标的 . - 17 - 沃森生物 :积极布局 mRNA 平台,HPV+PCV13 重磅品种发力. - 17 - 诺唯赞:生命科学上游领先供应商之一,积极布局 mRNA 疫苗关键酶原料

12、- 17 - 东富龙:药机平台化龙头,生物大分子、细胞装备高速增长 . - 18 - 楚天科技:装备耗材一体化成型,加速向生物医药转型 . - 18 - 纳微科技:中国“色谱芯”领导者,深耕分离纯化领域 . - 19 - 金斯瑞生物科技:质粒 CDMO 国产龙头 . - 19 - 风险提示风险提示 . - 20 - 附录附录 . - 20 - mRNA 技术主要应用领域 . - 20 - mRNA-LNP 组装流程 . - 22 - 图表目录图表目录 图表图表1:mRNA在在DNA和蛋白之间充当桥梁和蛋白之间充当桥梁 . - 4 - 图表图表2:mRNA疫苗作用机理疫苗作用机理 . - 4 -

13、 图表图表3:mRNA技术技术广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物 . - 4 - 图表图表4:mRNA在研管线大多数处在临床前在研管线大多数处在临床前/I期等早期阶段期等早期阶段 . - 4 - 图表图表5:mRNA技术具有多重优势技术具有多重优势 . - 5 - 图表图表6:mRNA技术的发展历程技术的发展历程 . - 6 - 图表图表7:mRNA技术技术市场规模预测市场规模预测 . - 6 - 图表图表8:mRNA疫苗生产流程疫苗生产流程 . - 7 - 图表图表9:为什么需要递送系统?:为什么需要递送系统? . - 8 - 图表图表10:不同公司

14、:不同公司LNP组分的构成组分的构成 . - 9 - 图表图表11:LNP组分示意图组分示意图 . - 9 - 图表图表12:阳离子脂质的优化:阳离子脂质的优化 . - 10 - zW8VnVhYiXjZmYoZjZaQ9R8OtRmMoMmOfQnNnQeRnMtM6MqQyRwMsRqNuOoNqP 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 3 - 行业深度报告行业深度报告 图表图表13:LNP递送系统的专利纠纷递送系统的专利纠纷 . - 10 - 图表图表14:LNP递送系统的专利范围递送系统的专利范围 . - 10 - 图表图表15:mRNA分子结构设计会影

15、响疫苗的安全性和有效性分子结构设计会影响疫苗的安全性和有效性 . - 11 - 图表图表16:主要:主要mRNA新冠疫苗的分子设计对比新冠疫苗的分子设计对比 . - 12 - 图表图表17:分子修饰专利二次授权给:分子修饰专利二次授权给BioNTech和和Moderna . - 12 - 图表图表18:分子修饰专利保护范围:分子修饰专利保护范围 . - 12 - 图表图表19:两种加帽途径的对比:两种加帽途径的对比 . - 13 - 图表图表20: 生产中最重要的: 生产中最重要的know-how: 如何将: 如何将mRNA包裹进包裹进LNP中 (中 (mRNA+LNP=mRNA-LNP) .

16、 - 13 - 图表图表21:楚天科技:楚天科技mRNA疫苗纯化整体方案疫苗纯化整体方案 . - 14 - 图表图表22:东富龙具备丰富的疫苗生产用层析介质:东富龙具备丰富的疫苗生产用层析介质 . - 14 - 图表图表23:DNA质粒模板的制备流程质粒模板的制备流程 . - 15 - 图表图表24:mRNA原液的制备流程原液的制备流程 . - 15 - 图表图表25:制剂的生产:制剂的生产 . - 15 - 图表图表26:mRNA生产主要流程及对应产业链生产主要流程及对应产业链 . - 16 - 图表图表27:mRNA疫苗生产成本拆分(亿美金,疫苗生产成本拆分(亿美金,8亿剂)亿剂) . -

17、 16 - 图表图表28:mRNA疫苗原材料成本构成(美金,疫苗原材料成本构成(美金,30L产品)产品) . - 16 - 图表图表29:沃森生物收入情况(百万元,:沃森生物收入情况(百万元,%) . - 17 - 图表图表30:沃森生物利润情况(百万元,:沃森生物利润情况(百万元,%) . - 17 - 图表图表31:诺唯赞收入利润情况(百万元,:诺唯赞收入利润情况(百万元,%) . - 18 - 图表图表32:诺唯赞主营业务构成(百万元):诺唯赞主营业务构成(百万元) . - 18 - 图表图表33:东富龙收入利润情况(百万元,:东富龙收入利润情况(百万元,%) . - 18 - 图表图表

18、34:东富龙主营业务构成(百万元):东富龙主营业务构成(百万元) . - 18 - 图表图表35:楚天科技收入利润情况(百万元:楚天科技收入利润情况(百万元,%) . - 19 - 图表图表36:楚天科技主营业务构成(百万元):楚天科技主营业务构成(百万元). - 19 - 图表图表37:纳微科技收入利润情况(百万元:纳微科技收入利润情况(百万元,%) . - 19 - 图表图表38:纳微科技主营业务构成(百万元):纳微科技主营业务构成(百万元). - 19 - 图表图表39:金斯瑞生物科技收入利润情况(百万元:金斯瑞生物科技收入利润情况(百万元,%) . - 20 - 图表图表40:金斯瑞生

19、物科技主营业务构成(百万元):金斯瑞生物科技主营业务构成(百万元) . - 20 - 图表图表41:三款:三款mRNA新冠疫苗研发的主要时间节点新冠疫苗研发的主要时间节点 . - 21 - 图表图表42:BNT162b2和和mRNA-1273的主要情况的主要情况 . - 21 - 图表图表43:部分传染病疫苗开发靶点、挑战和策略:部分传染病疫苗开发靶点、挑战和策略 . - 21 - 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 4 - 行业深度报告行业深度报告 mRNA 技术技术:通用型通用型技术平台技术平台,正处于快速发展期,正处于快速发展期 基础概念:基础概念:mR

20、NA 是什么?是什么? mRNA 通过通过“翻译翻译”指导蛋白质的生产。指导蛋白质的生产。mRNA(信使核糖核酸)是由DNA 模板转录而来,携带遗传信息,指导细胞生产胞内蛋白、膜蛋白及胞外蛋白。以 mRNA 疫苗为例,核心原理就是将编码抗原的 mRNA 通过不同的递送方式递送到人体细胞内,在细胞内翻译后产生相应的抗原蛋白,从而有效激起细胞免疫和体液免疫。 图表图表1:mRNA在在DNA和蛋白之间充当桥梁和蛋白之间充当桥梁 图表图表2:mRNA疫苗作用机理疫苗作用机理 来源:艾博生物官网,中泰证券研究所 来源:Nature Reviews Drug Discovery,中泰证券研究所 mRNA

21、因其技术优势可广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物等诸因其技术优势可广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物等诸多领域。多领域。mRNA 理论上能够表达任何蛋白质,可以防治多种疾病,因此mRNA 可以作为一种极具潜力的通用技术平台。目前 mRNA 可应用于传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T、基因编辑等,总体可分为三大类:预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物。其中预防疫苗领域的布局最丰富,其次是治疗药物领域。 图表图表3:mRNA技术广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、技术广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物治疗药物 图表图表4:mRNA在研管线大多数处在临床前在研管线大多数处在临床前/I期等期

22、等早期阶段早期阶段 来源:PubMed,中泰证券研究所 注:截至 2021.7 来源:PubMed,中泰证券研究所 注:截至 2021.7 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 5 - 行业深度报告行业深度报告 mRNA 疫苗具有研发周期短、生产工艺简单、有效性高等优势。疫苗具有研发周期短、生产工艺简单、有效性高等优势。与传统的灭活/减毒疫苗、 亚单位疫苗和基因工程疫苗相比, mRNA 疫苗具有如下优点:研发周期短;生产工艺简单、扩产容易;无需佐剂、有效性高;不进入细胞核、安全性较好等。与 DNA 疫苗相比,不进入细胞核、安全性较好,并且起效更快、效果更强。 研

23、发周期短:mRNA 疫苗的研发仅需在成熟技术平台上更换抗原序列,因此在应对病毒变异时,优势突出,4-6 周可实现更新换代 生产工艺简单:采用 DNA 模板体外转录生产,制造工艺简单,易于批量生产 有效性高: 可引起体液免疫、细胞免疫,免疫原性强,不需要佐剂 安全性好:mRNA 不进入细胞核,没有外源性 DNA 感染风险 图表图表5:mRNA技术具有多重优势技术具有多重优势 来源:ScienceDirect,智飞生物招股书,中泰证券研究所 发展历程:发展历程:分子修饰、递送等关键技术分子修饰、递送等关键技术实现实现突破突破,商业化时代开启,商业化时代开启 mRNA 从发现到作为商品首次上市大概经

24、历了 60 年时间,技术的发展经历以下几个阶段: 1961-1990 年年:mRNA 从理论照进现实。从理论照进现实。从 1961 年 mRNA 的发现,到 1990 年全球首次发表小鼠体内体外转录 mRNA 的报告,明确了mRNA 的具体机制和作用以及其作为“指挥官“的发展潜力。 1990-2009 年:分子修饰等关键技术年:分子修饰等关键技术使得人体应用成为可能。使得人体应用成为可能。从上世纪90 年代到 2009 年,为实现从动物到人体的突破,mRNA 技术处于不断突破阶段,2005 年发现化学修饰可降低 mRNA 免疫原性,2009 年首次在人体上应用癌症免疫治疗。 2009-2020

25、 年: 递送技术的进展年: 递送技术的进展推动人体临床大规模开展。推动人体临床大规模开展。 2009 年 LNP递送系统首次申请专利,2010 年全球 mRNA 领导者 Moderna 成立,2015 年首个 LNP 递送的 mRNA 疫苗进入临床, 2015-2019 年 LNP 递送技术以及序列修饰技术的逐渐成熟给 mRNA 行业发展带来充足的动力,多项 mRNA 疫苗开展临床。 2020 年年-至今至今:商业化时代正式开启。:商业化时代正式开启。2020 年全球首个 mRNA 商业化产品 mRNA-1273 上市,迅速得到资本市场的追捧。我国的 mRNA 技术行业也于此开始蓬勃发展,随着

26、前期的技术积累逐渐成熟以及资本市场的助力,mRNA 技术将进入快速发展的黄金十年。 分类分类类别类别代表品种代表品种原理原理优点优点缺点缺点灭活疫苗百日咳、乙脑、脊灰灭活苗等灭活病原体病毒不具有感染性,安全;保存方便,工艺简单免疫效果一般低于减毒活疫 苗,需要多次接种,需要添加佐剂减毒疫苗脊灰减毒苗、水痘疫苗等人工致弱或自然筛选弱毒株培养后制备诱导包括体液免疫和细胞免 疫,具有较强和持续长期的的免疫力;接种方式多样仍保留有一定的毒力,可能出现病毒毒力回复;通常采用真空冻干工艺,对保存和运输的要求较高亚单位疫苗A群脑膜炎多糖疫苗、流感亚单位疫苗提取或合成细菌、病毒外壳的特殊结构,即抗原决定簇制成

27、的疫苗可以去除病毒颗粒中一些引起不良反应的成分,安全性和稳定性好体积较小,免疫原性差,有些甚至是半抗原,需要与蛋白载体偶联后使用基因工程疫苗乙肝疫苗、HPV疫苗将编码目标抗原的基因和载体质粒重组后转入受体中使之表达,提取表达的蛋白制成疫苗,包括病毒样颗粒疫苗(VLP)安全性好,稳定性高生产工艺复杂载体疫苗埃博拉病毒疫苗使用非致病性微生物,通过基因工程插入特点病原体抗原决定簇基因,如腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗等相对安全,可同时携带几种病原体基因进而同时免疫接种者对病毒载体产生免疫反应核酸疫苗新冠疫苗将病原体抗原的基因与相关载体直接重组,注射入人体,如 DNA疫苗、mRNA疫苗制备简单快速,免

28、疫力持久安全性尚有争议传统疫苗新型疫苗 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 6 - 行业深度报告行业深度报告 图表图表6:mRNA技术的发展历程技术的发展历程 来源:ScienceDirect,Nature Reviews,PubMed,中泰证券研究所 市场规模:市场规模:预计预计 2035 年年 mRNA 领域市场有望达领域市场有望达 230 亿亿美美元元 根据根据 PubMed 预计,预计,2035 年年 mRNA 市场总体规模市场总体规模 230 亿美金,其中亿美金,其中非新冠产品有望达到非新冠产品有望达到 180 亿美金,亿美金,2025-2035 G

29、AGR 68% 预防预防疫苗:疫苗:2035 年市场规模达到年市场规模达到 120-150 亿美元亿美元。1)新冠疫苗2021年570亿美金左右 (辉瑞/BioNTech/复星400亿美金+Moderna 170 亿美金,由于加强针接种和降价趋势,预计 2035 年新冠疫苗贡献 50 亿美金左右。2)其他疫苗,预计 2024-25 年开始进入市场销售,随着市场的开拓和放量,假设平均每个在研管线的销售峰值为 8 亿美金,预计 2035 年销售额达到 70-100 亿美金。 治疗治疗疫苗:疫苗:2035 年市场规模达到年市场规模达到 70-100 亿美金。亿美金。假设个性化肿瘤疫苗的销售峰值为 5

30、0 亿美金,单一肿瘤疫苗的销售峰值为 13 亿美金。 治疗药物:治疗药物:2035 年市场规模达到年市场规模达到 40-50 亿亿美金。美金。假设肿瘤、呼吸系统、罕见病等管线的销售峰值分别为 11 亿美金、18 亿美金、5亿美金。 图表图表7:mRNA技术市场规模预测技术市场规模预测 来源:PubMed,中泰证券研究所 关键壁垒:递送系统、序列优化、生产工艺关键壁垒:递送系统、序列优化、生产工艺 1961 1978198919901995 199720012005首次使用脂质体体外递送mRNA阳离子脂质体递送mRNA技术Merix:第一家mRNA公司成立mRNA分子发现基于转染 mRNA的 D

31、C细胞的临床试验开展mRNA在小鼠体内表达肿瘤抗原化学修饰mRNA降低免疫原性;BioNTech成立证明注射到小鼠体内的mRNA会被转录出来2009mRNA首次在人体上使用,用于癌症免疫治疗2015首个LNP mRNA疫苗进入临床(流感)2020基于mRNA的两款新冠疫苗上市2010Moderna成立2013首个针对传染病(狂犬)的mRNA疫苗进入临床2018首个基于LNP递送的药物上市2012首个LNP mRNA疫苗注射进小鼠体内 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 7 - 行业深度报告行业深度报告 以 mRNA 疫苗为例, 生产过程中主要涉及到分子结构设计

32、、递送系统的优化、生产工艺放大等诸多环节,每个环节都有一些技术壁垒或者工艺难点需要解决。由于 mRNA 分子的脆弱性,目前尚未完全实现裸露mRNA 药物注射进人体内从而发挥作用,因此找到找到合适的递送系统合适的递送系统便成便成为最关键的部分为最关键的部分,也是一家企业的技术实力和壁垒体现,也是一家企业的技术实力和壁垒体现。另外,找到合适的递送系统后, 如何让 mRNA 的翻译效率最高需要考验企业的序列优化水平,同时能够将实验室中试工艺放大并稳定生产需要企业摸索具体工艺参数,形成稳定的供货体系。 图表图表8:mRNA疫苗生产流程疫苗生产流程 来源:”楚天人“微信公众号,中泰证券研究所 递送系统:

33、专利保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒递送系统:专利保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒 mRNA 的脆弱性使得递送成为关键。的脆弱性使得递送成为关键。 mRNA 指导细胞生产自身所需蛋白质,靶点可在细胞内或分泌到细胞外,因此理论上可将编码相应蛋白质的 mRNA 通过一定手段运送到细胞质内, 从而对所有蛋白质层面疾病发挥疗效。但是由于其大小、电荷和可降解性,裸露的但是由于其大小、电荷和可降解性,裸露的 mRNA 不容易穿不容易穿过细胞膜并有效地渗入细胞质,因此如何将过细胞膜并有效地渗入细胞质,因此如何将 mRNA 递送至细胞质中并递送至细胞质中并及时指导蛋白质生产将成为核心。及时指导蛋白质生产将

34、成为核心。 目前 mRNA 递送主要面临 3 个难点如胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫,一个优异的递送系统需要解决以上 3个难点。 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 8 - 行业深度报告行业深度报告 图表图表9:为什么需要递送系统?:为什么需要递送系统? 来源:ScienceDirect,中泰证券研究所 目前目前 mRNA 的递送系统以的递送系统以 LNP 为主,为主, 不同分子及构成比例是各家不同分子及构成比例是各家 LNP系统的主要差异所在系统的主要差异所在。目前已有脂质/类脂、聚合物、多肽、蛋白质、胞外囊泡等材料用于递送系统,其中脂质/类脂、聚合物等最为常

35、见。进入临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒(LNP) 、脂质复合物、脂质多聚复合物 (LPP) , 其中LNP最为常见。 如国际上Moderna、 BioNTech、CureVac 以及国内除斯微生物的多数 mRNA 公司的递送系统均使用LNP。LNP 主要由阳离子主要由阳离子脂质、中性脂质、脂质、中性脂质、PEG 修饰脂质、胆固醇等修饰脂质、胆固醇等构成,不同分子及构成比例是各家构成,不同分子及构成比例是各家 LNP 系统的主要差异所在。系统的主要差异所在。 1)阳离子脂质:具有 pH 敏感性,与带负电的 mRNA 结合,可高效包载核酸药物, 同时在酸性环境下被质子化, 有助于内涵体逃

36、逸; 2)中性脂质:稳定粒子,破坏内涵体稳定性,提高核酸递送效率; 3)PEG 修饰脂质:提高粒子稳定性,减少粒子在体内与血浆蛋白的结合,延长体循环时间; 4)胆固醇:稳定 LNP 结构,调节膜流动性,提高粒子稳定性。 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 9 - 行业深度报告行业深度报告 图表图表10:不同公司:不同公司LNP组分的构成组分的构成 图表图表11:LNP组分示意图组分示意图 来源:ScienceDirect,PubMed,中泰证券研究所 来源:Vaccines,中泰证券研究所 如何绕过专利壁垒并形成稳定的工艺参数成为企业亟待解决的问题。如何绕过专

37、利壁垒并形成稳定的工艺参数成为企业亟待解决的问题。 1)专利壁垒:专利壁垒:尽管 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗都使用了LNP 递送系统,但是 2 家公司或多或少面临着专利纠纷。目前Arbutus 具有 LNP 递送系统的专利所有权(US8058069B2) ,其专利范围包含核酸、阳离子脂质、非阳离子脂质、缀合脂质以及各成分的比例,预计 2029 年到期。 2)工艺参数:)工艺参数:目前 LNP 递送系统的组分及配方已经公开,但是大量的工艺参数依然是商业秘密。这也就意味着即使企业知道如何使用合适比例的原材料进行 LNP 系统的配制, 依然会面临着工艺参数稳定性的问题,

38、具体体现在 LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留、阳离子脂质导致的细胞毒性、LNP 的靶向性以及如何可控地释放包封药物等。 ModernaBioNTechCureVac可离子化脂质SM-102ALC-0315ALC-0315中性脂质DSPCDSPCDSPC胆固醇CholesterolCholesterolCholesterolPEG修饰脂质PEG2000-DMG ALC-0159PEG-ylated lipid组分比例(摩尔比)50:10:38.5:1.546.3:9.4:42.7:1.6 50:10:38.5:1.5LNP/mRNA(摩尔比)666缓冲液三羟甲基氨基甲烷;PH 7-80.01

39、 mg磷酸二氢钾,0.07mg磷酸氢二钠二水化合物;PH 7-8未披露其他组分醋酸钠,蔗糖,注射用水0.01mg氯化钾,0.36mg氯化钠,6mg蔗糖,注射用水盐分 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 10 - 行业深度报告行业深度报告 图表图表12:阳离子脂质的优化:阳离子脂质的优化 来源:PubMed,中泰证券研究所 3)如何破解壁垒?)如何破解壁垒?一方面可以选择购买专利进行合作开发,通过技术引进的方式享受 mRNA 技术带来的红利。 另一方面可以绕过专利形成自主知识产权,这也需要更多时间、资本和技术积淀,如对主流的 LNP 递送系统进行局部优化, 使用

40、降低速度更快的可离子脂质从而解决毒性问题;另外还可以研发更好的、可替代 LNP 的其他高效递送系统,如斯微生物的 LPP 系统、宾大某课题组的 IAJD 系统、张锋团队的 SEND 系统。 图表图表13:LNP递送系统的专利纠纷递送系统的专利纠纷 图表图表14:LNP递送系统的专利范围递送系统的专利范围 来源:ScienceDirect,中泰证券研究所 来源:FDA,中泰证券研究所 名称名称可离子脂质的结构和理论可离子脂质的结构和理论pKaTNS pKaMC36.4Lipid 3196.38C12-2006.965A2-SC86.67306Oi106.4Moderna Lipid 56.56M

41、oderna LipidH,SM-1026.75Acuitas A96.27Acuitas ALC-03156.09Arcturus Lipid2,2(8,8) 4C CH36.09Genevant CL1-组分组分阳离子脂阳离子脂质质磷脂磷脂胆固醇胆固醇/衍衍生物生物PEG修饰脂修饰脂质质Arbutus(专利所有权)50-65%4-10%30-40%0.5-2%Moderna(mRNA-1273)50%10%38.50%1.50%BioNTech(BNT162b2)46.30%9.40%42.70%1.60%CureVac50%10%38.50%1.50% 请务必阅读正文之后的重要声明部分请

42、务必阅读正文之后的重要声明部分 - 11 - 行业深度报告行业深度报告 序列优化:序列优化:分子修饰专利分子修饰专利+高效率加帽高效率加帽构成较大难度构成较大难度 mRNA 的基因序列一般由的基因序列一般由 5-cap (5端帽子) 、端帽子) 、 5 UTR (5端非编码区) 、端非编码区) 、ORF(编码区) 、(编码区) 、3 UTR(3端非编码区)以及端非编码区)以及 Poly(A) tail(多聚腺苷(多聚腺苷酸尾)组成。酸尾)组成。通过对 mRNA 分子序列优化,提高 mRNA 分子稳定性、翻译效率、表达量、半衰期等,从而进一步增加 mRNA 疫苗/药物的安全性和有效性。已上市销售

43、的两款 mRNA 疫苗(辉瑞/BioNTech 的BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273)均对 mRNA 分子序列、结构等进行了设计和优化(如均使用假尿嘧啶()替换尿嘧啶(U) ) ,但依然存在一些缺点以及可以优化的环节。2021 年 6 月 CureVac 宣布其开发的 mRNA 疫苗 CVnCoV 在 2b/3 期临床试验中预防感染 COVID-19仅有 47%的保护力, 可能失败的原因就包括未对编码区的核苷酸进行修饰。 5-cap(5端帽子) :端帽子) :在真核生物中可以与翻译起始因子 eIF4E结合,保持 mRNA 的稳定,提高翻译效率,同时抑制外切核酸酶对 m

44、RNA 的降解并抑制固有免疫反应。 加帽途径一般有两种:共转录加帽、转录后加帽 5 UTR(5端非编码区) :端非编码区) :调控翻译和蛋白表达,对 mRNA 的翻译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入 Kozak序列或者保持短散的设计从而增强翻译效率。 ORF(编码区) :(编码区) :3 个碱基组成的密码子可翻译成氨基酸,之后形成肽链后结构化成蛋白质。通过密码子的优化(规避不常见/不安全组合) 、核苷酸替换(使用假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-甲基腺苷等修饰核苷酸)等增强 mRNA 的稳定性和翻译效率,同时减少固有免疫反应和 mRNA 的降解。 3 UTR(3端非编码区) :端

45、非编码区) :调控翻译和蛋白表达,对 mRNA 的翻译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入稳定元件(人类 -珠蛋白/-珠蛋白)来增强 mRNA 稳定性、增强翻译效率。 Poly(A) tail(多聚腺苷酸尾) :(多聚腺苷酸尾) :抑制 mRNA 脱帽和降解,尾巴长度影响翻译效率和蛋白表达水平。一般而言,64-150-nt 长度的 Poly(A)能够实现最高水平的蛋白表达。加尾途径一般有两种:模板加入 Poly(A)、转录后 Poly(A)修饰。 图表图表15:mRNA分子结构设计会影响疫苗的安全性和有效性分子结构设计会影响疫苗的安全性和有效性 来源:Nature,中泰证券研究所

46、ORF 请务必阅读正文之后的重要声明部分请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 12 - 行业深度报告行业深度报告 图表图表16:主要:主要mRNA新冠疫苗的分子设计对比新冠疫苗的分子设计对比 来源:ScienceDirect,中泰证券研究所 分子修饰专利分子修饰专利+高效率高效率加帽加帽构成较大难度。构成较大难度。 1)分子修饰专利。分子修饰专利。分子修饰的关键专利所有权(US8278036B2)属于宾大,预计 2025 年到期,其已独家授权给一家 mRNA 疗法企业,通过 2 次授权给 BioNTech 和 Moderna。该专利范围极广,包括 a) 假尿苷; b) Poly(A)尾; c)

47、 m7GpppG 帽/3-O-甲基-m7GpppG帽;d)不依赖帽的翻译增强子;e)增强翻译的 5和 3非翻译区,其中假尿苷修饰最为关键。目前该专利基本上都绕不开,需要购买该专利或者开发更合适的分子修饰策略,但难度极大。 2) 高效率加帽。) 高效率加帽。 在不考虑专利壁垒的情况下, 体外转录合成 mRNA分子的最关键环节在于如何高效率加帽。目前加帽途径主要分为一步法(共转录加帽)和两步法(转录后加帽) 。两种加帽途径的具体信息参见图表。 图表图表17:分子修饰专利二次授权给:分子修饰专利二次授权给BioNTech和和Moderna 图表图表18:分子修饰专利保护范围:分子修饰专利保护范围 来

48、源:FDA,中泰证券研究所 来源:FDA,中泰证券研究所 mRNA-1273BNT162b2不足不足/缺点缺点优化空间优化空间核苷酸片核苷酸片段大小段大小(bp)40044284二者均包含完整的编码区,但是Moderna的mRNA-1273可能缺少末端片段-5-CapCap 1Cap 2-5-UTR未公开,在Kozak序列上游含有一段GC富集序列CCCCGGCGCC;Kozak序列:GCCACCAUG含有一段长度为35-nt、来自可编码人源珠蛋白(HBA1)的5-UTR的序列-通过改良5-UTR加快核糖体与mRNA结合的速度;抑制跨越起始密码子的二级结构形成可加快翻译起始ORF在编码s蛋白的基

49、因序列中,GAG密码子全部更换为GAA密码子;使用了3个不同的终止密码子(GA,AA,AG)保留了14个GAA密码子;使用了两个连续的终止密码子(GA,GA)在碱基配对时比U摆动更大,且能与A-G杂化,其次是C-U;mRNA-1273过多使用CGG密码子(该密码子并非最优选择)。终止密码子:1)假尿嘧啶()替换尿嘧啶(U)使得携带相近反义密码子的tRNA错误结合在终止密码子上导致翻译不能及时终止;2)免疫蛋白数量减少;3)大量未知/潜在副作用的蛋白产生替换掉所有或者大部分同义密码子,该类密码子在所有高表达基因或者肌肉组织中使用(如CGC替换CGG)。终止密码子:1)UAA是更有效的终止密码子;

50、2)最有效的终止密码子是UAAA而不是这两款mRNA疫苗使用的UGAU/UAGU/UAAU3-UTR在终止密码子和Poly(A)之间的一段序列替换为长度110-nt、可编码人源珠蛋白(HBA1)的3-UTR序列在第二个终止密码子下游的第6个核苷酸处插入一段来自人AES/TLES基因的序列(长度136-nt),并在该片段后面插入一段来自人线粒体12S rRNA片段(长度139-nt)-减少干扰因素对mRNA的影响(如减少预测到的miRNA结合域数量来避免点突变的发生)Poly-A tail未公开A30(GCATATGACT)A70-增强蛋白表达水平和稳定性剂量剂量100ug30ug辉瑞/BioN

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
资源标签

当前位置:首页 > 医疗健康 > 生物医药

关于我们                               联系我们


copyright@ 2008-2013        长沙景略智创信息技术有限公司版权所有
网站备案/许可证号:湘ICP备17000430号-2