全球临床阶段GPRC5D×BCMA×CD3三抗药物

强生在ASCO披露其三抗JNJ-79635322数据，共纳入147例患者，100mg Q4W SC（5mg dose up）作为RP2D剂量，既往中位治疗线数4线（1-11），既往治疗包括PI、IMiD、抗CD38，CART、双抗、ADC等多种类型药物。疗效方面无论在BCMA/GPRC5D是否经治人群中都取得较高的缓解率：经BCM/GPRC5D疗法治疗的20例患者实现55% ORR，其中30%为CR+sCR；27例患者BCMA/GPRC5D初治，中位随访12.2个月， RP2D剂量下全部缓解，其中CR+sCR为70.4%，中位起效时间1.2个月，12个月PFS率95.0%。安全性方面尚有改善空间：G3/4血液学毒性包括中性粒细胞减少（41.5%）、淋巴细胞减少（35.4%）、贫血（15.0%）、白细胞减少（8.2%），非血液学毒性主要是感染、CRS、皮肤相关、胃肠道不良反应，任何级别CRS发生率56.5%，未发生3级以上CRS。G3/4感染发生率28.6%，包括上呼吸道感染2.7%、肺炎14.3%等，2例患者因为感染导致的低丙种球蛋白血症死亡。任何级别味觉相关、指甲相关、皮肤相关毒性发生率分别为57.8%、55.1%、49.7%（来源：ASCO）。近期强生也在EHA更新2期RedirecTT-1研究数据，该研究被选为大会突破性口头报告，评估了talquetamab（GPRC5D/CD3）、teclistamab（BCMA/CD3）两个双抗联合方案在在三重暴露（蛋白酶体抑制剂[PI]、免疫调节剂[IMiDs]、CD38单抗）复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）合并髓外病变（EMD）患者中的疗效。EMD是MM侵袭性的表现，是指骨髓瘤细胞扩散至身体其他部位（如软组织和器官）形成肿瘤（浆细胞瘤）。这类患者治疗选择有限且预后较差，现有疗法ORR低于40%，mPFS少于6个月。该研究共入组90例患者，84.4%三重药物暴露，35.6%患者五重药物复发，20%经受BCMA CART治疗，8.9%经过双抗治疗。最终实现78.9% ORR，54.4%实现完全缓解，在经受BCMA CART或抗FcRH5双抗患者中分别实现83.3%、75% ORR，61%患者一年内无疾病进展，mDOR为13.8个月。该研究证明了同时治疗GPRC5D和BCMA的益处，为BCMA/GPRC5D/CD3三抗研发奠定了基础。不过感染风险仍值得关注，该研究中10例（11.1%）患者发生5级AE，5例因为感染，5例治疗不相关（来源：EHA）。先声药业的SIM0500通过降低对CD3的亲和力有望提升三抗药物的安全性。