长江证券指出辉瑞与礼来是小分子GLP-1R激动剂领域的全球领头羊，分别代表了两种不同的构效关系（SAR）范式。辉瑞Danuglipron为G蛋白cAMP完全激动剂+β-arrestin部分激动剂，接近天然GLP-1的作用方式；礼来Orforglipron为cAMP途径偏向性激动剂，几乎没有β-arrestin募集活性，能够避免受体内化和脱敏。两种路线在疗效和安全性上差异显著，偏向性策略可能是更优的成药方向。
GLP-1R的双域结合模式与小分子开发的技术挑战
GLP-1与其受体GLP-1R的结合为典型的双域结合模式：配体C端螺旋首先同GLP-1R胞外域（ECD）结合，确保配体N端同受体核心区域（TMD）进行二次交合，后者对激动剂激活受体至关重要。这一独特结合模式使得小分子药物难以“模仿”天然GLP-1的作用机制。
当GLP-1与GLP-1R结合后，激活G蛋白α亚基，介导cAMP/PKA途径，刺激胰岛素分泌。同时，GLP-1R激动也会募集β-arrestin蛋白，导致受体内化和脱敏，从而减弱下游信号响应。天然GLP-1的完整作用机制包括cAMP激活和β-arrestin募集两个维度，小分子激动剂的设计需要在这两种信号通路之间做出权衡。
GLP-1R的N端胞外域结构复杂，需发生特定构象改变才能活化，这导致小分子GLP-1RA的构效关系（SAR）建立极为困难。辉瑞和礼来的成功之处在于分别找到了两种有效的成药结构范式，为后来者扫清了概念验证的技术障碍。
辉瑞路线——完全激动剂+弱β-arrestin募集
辉瑞的Danuglipron结构较“狭长”，能够深入到GLP-1R结合口袋底部区域，覆盖GLP-1与受体的关键结合位点，从而引发与天然GLP-1相似的完整构象变化。作用机制上，Danuglipron是cAMP积累途径的完全激动剂，同时具有部分β-arrestin募集活性。
这种“完全激动剂”策略的优点是充分激活GLP-1R的信号通路，实现最大限度的降糖和减重疗效。Danuglipron在IIb期临床中确实展现了不错的疗效——32周实现8%-13%体重减轻（安慰剂调整）。但β-arrestin募集导致的受体内化和脱敏效应可能影响长期疗效，并增加了胃肠道不良反应的发生率。Danuglipron高剂量组停药率高达34%（安慰剂8%），病人耐受性较差。辉瑞已放弃Danuglipron BID制剂推进至III期。
礼来路线——偏向性激动剂，无β-arrestin募集
礼来的Orforglipron结构偏“圆润”，更倾向于结合位于GLP-1R口袋浅处的关键位点，这部分位点仅与cAMP积累途径相关，与β-arrestin募集活性无关。因此Orforglipron是cAMP途径的偏向性激动剂，几乎没有β-arrestin募集活性。
偏向性激动剂的核心优势在于能够避免受体内化和脱敏现象。由于不募集β-arrestin，受体在激活后不会快速内化，可持续响应药物刺激。这可能解释了Orforglipron在II期临床中展现的更优疗效——36周减重9.4%-14.7%（安慰剂调整7.1%-12.4%），同时胃肠道不良反应相对可控。
从结果来看，礼来的偏向性激动剂路线可能是一种更好的成药策略。国内诚益生物的ECC5004即站在礼来“巨人肩膀”上开发，在多项PK参数上展现更优潜力，已获得阿斯利康的巨额授权。
两种路线的产业影响与后续Follow格局
辉瑞和礼来两种路线的分化深刻影响了全球小分子GLP-1RA的研发格局。从国内企业专利布局来看，大部分企业Follow辉瑞Danuglipron结构（cAMP完全激动剂+弱β-arrestin募集），少数企业Follow礼来Orforglipron路线（cAMP偏向性激动剂）。礼来路线可能具有更好的成药潜力，但国内布局相对较少。
两种路线的竞争仍在继续。辉瑞正在开发Danuglipron的QD制剂，若能在降低停药率的同时保持疗效，仍具竞争力。礼来的Orforglipron已进入III期临床，领跑地位较为稳固。此外，罗氏的CT-996同样选择cAMP途径偏向性策略（弱β-arrestin募集），硕迪生物的GSBR-1290选择G蛋白偏向性策略，均是在辉瑞和礼来两种范式基础上的差异化探索。小分子GLP-1RA的技术路线之争远未结束。
