东方证券研究所报告指出，PCSK9以外的创新靶点全面提速，降脂药市场即将迎来新变局。ANGPTL3主要针对他汀无效的高甘油三酯血症，恒瑞SHR-1918是国内唯一III期药物，I期显示LDL-C降46.5-49.1%、TG降67.4-82.8%。Lp(a)水平受遗传因素决定，传统药物作用有限，礼来Muvalaplin口服小分子降低Lp(a)达85.8%。CETP靶点前期研发坎坷，NewAmsterdam Obicetrapib III期积极，或成破局者。创新靶点有望开辟降脂治疗新路径。
ANGPTL3：罕见遗传病患者的曙光
ANGPTL3由肝脏分泌，是脂蛋白代谢关键调节因子，通过抑制脂蛋白脂酶和内皮脂肪酶影响TG、HDL-C和VLDL-C代谢。主要针对他汀类药物无效的高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症。再生元Evinacumab为唯一获批药物（2021年），用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH），III期显示LDL-C降低49%、TG降低50.4%，2023年全球销售额8000万美元。
恒瑞SHR-1918是国内唯一进入III期临床的ANGPTL3靶向药物，2024年欧洲心血管学会年会公布I期结果：健康受试者注射后LDL-C降低46.5-49.1%，TG降低67.4-82.8%。君实JS-401（siRNA）处于I期。ANGPTL3靶向药物为罕见遗传病患者提供新选择。
Lp(a)：MNC积极布局，口服/注射双线并进
Lp(a)水平主要受遗传因素决定，传统降脂药物作用有限，多家MNC积极布局。安进Olpasiran为GalNAc偶联siRNA，II期显示Lp(a)降低70-101%，停药1年后仍降低40-50%，获FDA快速通道及CDE突破性疗法认定，全球III期进行中。诺华Pelacarsen、礼来Lepidosiran处于III期，Silence Zerlasiran处于II期，均初步显示较好疗效。
礼来同时押注口服与注射药物。Muvalaplin为全球首个口服小分子Lp(a)抑制剂，II期KRAKEN试验显示10mg/60mg/240mg QD分别降低Lp(a)47.6%、81.7%、85.8%，安全性良好且耐受性强。口服小分子药物有望大幅提高用药便利性。
CETP：坎坷中迎破局者
CETP抑制剂一度被视为心血管重要靶点，四款药物因安全性/疗效受阻。辉瑞Torcetrapib增加心血管事件和死亡风险（脱靶效应）；罗氏Dalcetrapib未显著疗效；礼来Evacetrapib未能降低心血管事件；默克Anacetrapib达到主要终点但疗效不及PCSK9放弃上市。CETP靶点尚未得到充分验证。
NewAmsterdam制药Obicetrapib为新型口服低剂量CETP抑制剂，2024年12月公布III期BROADWAY试验积极结果。II期ROSE2、ROSE和III期BROOKLYN、BROADWAY、TANDEM试验均观察到统计学显著的LDL降低效果，副作用概率与安慰剂相似。Obicetrapib或成为CETP靶点的破局者。
投资建议与重点标的
国内创新药企在新靶点全面布局。ANGPTL3靶点恒瑞SHR-1918进度居前（III期），君实JS-401（I期）。Lp(a)靶点恒瑞、石药等积极布局。CETP靶点关注NewAmsterdam Obicetrapib III期进展。新靶点、新技术路线不断被验证，创新药物获批驱动市场快速扩容。建议关注恒瑞医药、信达生物、康方生物、君实生物-U、信立泰、石药集团。
| 靶点 | 代表药物 | 公司 | 最高阶段 | 关键疗效 |
|---|
| ANGPTL3 | Evinacumab | 再生元 | 已上市 | LDL-C↓49%, TG↓50.4% |
| ANGPTL3 | SHR-1918 | 恒瑞医药 | III期 | LDL-C↓46.5-49.1%, TG↓67.4-82.8% |
| Lp(a) | Olpasiran | 安进 | III期 | Lp(a)↓70-101% |
| Lp(a) | Muvalaplin | 礼来 | II期 | Lp(a)↓85.8%（口服） |
| CETP | Obicetrapib | NewAmsterdam | III期 | 统计学显著LDL降低 |
