NASH药物研发历经近40年曲折，终于迎来曙光。西部证券报告指出，全球199款新药正在开展NASH适应症临床试验，其中16款处于临床3期。GLP-1R、THR-β、FGF21三大靶点领跑，多款产品展现出显著疗效和良好安全性。中国患者近4000万，市场空间巨大，但全球仅2款新药获批上市，巨大未满足临床需求亟待填补。
NASH流行病学——1.93亿患者，近4000万NASH
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为我国最常见的慢性肝病。据统计2020年我国NAFLD患者约1.93亿人，其中近4000万为NASH患者。全球NAFLD患病率在过去三十年中增加50%以上，从1990-2006年的25.26%增至2016-2019年的38.2%。弗若斯特沙利文预计2030年全球NAFLD患病人数将达24.3亿人，中国将达2.78亿人。
NASH的危害在于肝纤维化速度更快。约20%的NAFLD会发展成NASH，约20%的NASH患者可能在3-4年内发展成肝硬化。NASH患者发生肝纤维化的平均进程为7年（NAFLD为14年），NASH相关肝硬化患者每年有1.5%-2%风险发展为肝癌。NASH发病率增加带来巨大诊疗需求。
NAFLD与代谢综合征紧密相关。饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的最大风险因素之一。我国NASH患者常合并肥胖、2型糖尿病、高血压、高血脂症等代谢疾病。NAFLD与MetS和T2DM互为因果，共同促进动脉硬化性心血管病、慢性肾脏病、肝脏失代偿及肝细胞癌发病。
全球在研格局——199款新药，16款进入3期
截至2024年12月9日，全球共有199款新药开展NASH适应症临床试验。目前共3款产品获批上市：赛格列扎（2020年印度获批）、Resmetirom（2024年3月美国获批）、熊去氧胆酸+水飞蓟素（埃及获批）。此外16款产品处于临床3期，66款正在开展临床2期试验。
靶点分布方面，前三靶点为GLP-1/GLP-1R、FXR以及THR-β。FXR、GLP-1/GLP-1R、PPAR靶点进度较快，分别有12、10、8款产品位于2期临床及以上。NASH致病机理复杂，涉及多种代谢通路，新药在研靶点主要集中在调控肝脏脂质代谢、调控肝脏纤维化以及调控肝脏炎症反应与细胞凋亡三类。
从药物经济学角度看，全球NAFLD/NASH药物市场规模预计2030年将达322亿美元，中国相关市场预计突破300亿人民币。目前仅两款新药获批上市，大量NASH患者面临无药可医窘境，市场空间巨大。
三大主流靶点临床进展对比
GLP-1R激动剂：司美格鲁肽、Survodutide、替尔泊肽等多款进入临床2/3期。Survodutide在肝炎缓解且纤维化未进展、纤维化缓解且肝炎未进展、肝脏脂肪含量减少等多项指标中表现突出，获FDA突破性疗法认定，已启动两项3期临床。Pemvidutide预计2025Q2读出2b期顶线数据。多款GLP-1R激动剂获FDA快速通道认定。
THR-β激动剂：Resmetirom率先在美国实现商业化，24Q3实现净销售额6220万美元（环比+326%），截至Q3覆盖6800名患者。ASC41、TERN-501、ALG-055009、VK2809等2期数据均显示治疗12周后肝脏脂肪显著减少，部分产品降脂肪效果较Resmetirom更优且剂量更少，多款获FDA快速通道资格。
FGF21类似物：Pegozafermin、Efruxifermin进入3期临床，均获FDA突破性疗法认定。2期数据显示治疗24周后NASH缓解且纤维化未进展比例、纤维化缓解且NASH未进展比例均较安慰剂显著提升，肝脏脂肪相对变化超50%。FGF21长效注射药物在降低肝脏脂肪方面表现突出。
表1：全球NASH在研新药阶段分布| 研发阶段 | 产品数量 | 代表产品 |
|---|
| 已获批上市 | 3款 | Resmetirom（美国）、赛格列扎（印度） |
| 临床3期 | 16款 | 司美格鲁肽、Survodutide、Pegozafermin、Efruxifermin |
| 临床2期 | 66款 | ASC41、TERN-501、拉尼兰诺、HEC88473 |
| 临床1期 | 24款 | VK2735、BI 3006337 |
