国信证券医药专题报告深度拆解DLL3 TCE的临床数据与市场前景。Tarlatamab凭借DeLLphi-301试验中40%的ORR和14.3个月的mOS，于2024年5月获FDA加速批准，成为SCLC领域近5年最重要的治疗突破。BI-764532、ZG006等国产在研产品正快速跟进，DLL3 TCE有望成为实体瘤TCE类药物最具潜力的细分赛道。
DeLLphi-301试验设计、基线特征与核心疗效
DeLLphi-301是一项针对复发/难治性SCLC患者的II期剂量评估与拓展临床试验，入组患者需接受过至少两线系统性治疗（含铂化疗）。试验评估了Tarlatamab 10mg和100mg两个剂量组的有效性和安全性。10mg剂量组入组99例患者，100mg组入组87例。患者基线特征显示中位治疗线数为2线（范围1-7），100%接受过含铂化疗，约82%接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，约23%接受过紫杉类或拓扑替康/伊立替康治疗。10mg被选为后续开发剂量，主要基于其与100mg相当的疗效和更优的安全性。核心疗效数据方面，10mg组ORR为40%（其中CR 1%），DCR为70%，mDOR为9.7个月，6个月DOR率为68%，12个月DOR率为40%。mPFS为4.9个月，mOS达14.3个月。对比后线化疗历史数据（mOS约5-7个月，ORR约10-20%），Tarlatamab实现了临床意义上的显著提升。
Tarlatamab安全性特征与CRS管理策略
Tarlatamab的安全性特征是临床应用中需重点关注的核心变量。10mg组Gr≥3 TEAE发生率为58%，Gr≥3 TRAE为29%，因TRAE导致治疗终止的比例为4%。最常见的不良反应为CRS（细胞因子释放综合征），发生率为49%，但绝大多数为1-2级（49%），3级以上CRS发生率极低（0%）。CRS主要发生在第一周期的前两次输注过程中，通过分步给药（导入剂量+目标剂量）和标准CRS管理方案（托珠单抗、糖皮质激素等）可有效控制。其他常见TEAE（≥20%）包括食欲下降（25%）、发热（38%）、便秘（28%）、贫血（26%）、乏力（21%）、味觉障碍（24%）等，多为1-2级。整体而言，Tarlatamab的安全性特征与已上市TCE类产品（如血液瘤中的Blincyto）类似，在实体瘤中未观察到非预期的安全性信号。
BI-764532与ZG006——国产DLL3 TCE的差异化路径
BI-764532是勃林格殷格翰研发的DLL3×CD3双抗，采用IgG-like异源二聚体设计，与Tarlatamab的BiTE结构不同，半衰期更长、可能降低输注频率。已披露的I期数据显示，在SCLC（n=24）和神经内分泌癌（NEC，n=23）中ORR分别为33%和22%，CRS发生率为58%（Gr≥3仅2%），MTD尚未达到。2024年4月，中国生物制药与BI达成战略合作，获得BI-764532等三款肿瘤资产在中国共同开发的权利。ZG006是泽璟制药自主研发的DLL3×DLL3×CD3三抗，采用独特的2:1价态设计——两个Fab结合DLL3的不同表位、一个scFv结合CD3，增强对DLL3阳性肿瘤细胞的亲和力同时降低T细胞非特异性激活风险。ZG006于2023年10月在中国进入I期临床，是国产DLL3 TCE中进度最快的产品之一。泽璟制药美国子公司Gensun的早期研发能力已在ZG005（PD-1/TIGIT双抗）中得到初步验证，ZG006有望在2024年下半年读出初步剂量爬坡数据。
DLL3 TCE向一线和局限期拓展的临床布局
Tarlatamab临床开发布局| 适应症 | 治疗线数 | 试验阶段 | 试验代号 |
|---|
| ES-SCLC | 2/3L | FDA批准（2024.05） | DeLLphi-301 |
| ES-SCLC | 1L | ph3 | DeLLphi-303 |
| LS-SCLC | 巩固治疗 | ph3 | DeLLphi-304 |
| SCLC | 维持治疗 | ph1b | DeLLphi-302 |
Tarlatamab在获FDA加速批准后，安进已启动多个注册性临床将适应症前移。DeLLphi-303是一项评估Tarlatamab联合PD-L1单抗+化疗用于ES-SCLC一线治疗的III期研究，旨在挑战当前标准治疗（免疫+化疗）。DeLLphi-304是Tarlatamab用于LS-SCLC同步放化疗后巩固治疗的III期研究，对标度伐利尤单抗在ADRIATIC试验中的巩固治疗地位。考虑到Tarlatamab单药在后线已展现14.3个月的mOS，联合免疫治疗在更前线患者中有望取得更优疗效。Tarlatamab若在ES-SCLC 1L和LS-SCLC巩固治疗中取得成功，DLL3 TCE将覆盖SCLC全病程管理，潜在患者群体从每年约5万后线患者扩大至16万新发患者。
