Knobs-into-Holes通过“凸起-凹陷”突变强制重链配对，CrossMab交换结构域解决轻链错配，BiTE以串联scFv片段实现T细胞重定向——双抗技术平台各具特色，且适用场景迥异。赛业生物这份白皮书系统梳理了超100种双抗形式的分类逻辑与代表平台，为研发人员的平台选择提供了清晰框架。
双抗构建的分类体系——价数、构型与Fc区域
按价数与结合臂数量分类
双抗分子构建涌现出超100种不同形式。单价双特异性（如BiTE）每个抗原结合位点只有一个结合臂，避免结合力过强，有助于减少脱靶效应或提高组织穿透力。双价双特异性（如DVD-Ig）每个抗原结合位点有两个结合臂，通常具有更强的结合力，与传统单克隆抗体类似。混合价数（如Ybody）一个抗原结合位点有两个结合臂，另一个只有一个，结合强度介于中间。
按链组装方式与对称构型分类
对称构型双抗结构上更接近天然IgG，通常具有两条相同的重链和两条相同的轻链，生产相对容易、免疫原性可能较低，但实现特异性结合可能需要复杂的工程化——共同轻链平台是典型的对称构型方案。非对称构型双抗具有不同重链或轻链组合，更容易实现精确的双特异性结合，但生产过程更复杂、纯化难度较大——Knobs-into-Holes和DuoBody是典型的非对称构型平台。
含Fc区域的IgG样双抗平台
代表性平台对比
含Fc区域的IgG样双抗保留了天然IgG的Fc区域，可通过FcRn介导的再循环延长血清半衰期，能介导ADCC、CDC和ADCP等效应功能。Knobs-into-Holes（Genentech/罗氏）在Fc区域CH3引入“凸起”和“凹陷”突变，促进异源重链配对，装配率90%-95%。CrossMab（罗氏）交换Fab臂CH1和CL结构域，强制重链-轻链配对，代表药物Vabysmo（Ang-2/VEGF-A）。DuoBody（Genmab/强生）通过CH3界面突变和Fab臂交换重组两单抗为异源双抗。ART-Ig（中外制药/罗氏）利用CH3区域静电改造促进异源二聚体形成。DVD-Ig（雅培/艾伯维）Fab臂C端融合可变区形成四价分子，对称结构避免错配。
中国企业特色IgG样平台
中国企业开发了多项特色IgG样平台。Tetrabody（康方生物）为四价双抗技术，克服高分子量与稳定性难题，代表药物开坦尼（PD-1/CTLA-4）和依达方（PD-1/VEGF）。FIT-Ig（岸迈生物）融合两单抗序列，无突变或非抗体序列，高成药性与生产效率。YBODY（友芝友生物）为scFv-Fab-Fc非对称结构，纯度99%，代表药物Y150（CD38/T细胞接合）。HOT-Ig（恒瑞医药）为不对称双抗平台。nTCE（康诺亚）为新型T细胞重定向平台，代表药物CM355（CD20xCD3）。
不含Fc区域的非IgG样双抗平台
代表性平台对比
非IgG样双抗因缺乏Fc区域，分子量显著较小，具有更好的组织和肿瘤穿透性、免疫原性可能较低，特别适合作为T细胞衔接器。但血清半衰期极短，通常需要持续输注。BiTE（安进）由两scFv通过短连接肽串联，桥接T细胞CD3与肿瘤抗原，代表药物Blinatumomab。DART（MacroGenics）通过VH-VL交叉配对二聚体，二硫键增强稳定性。Bi-NANOBODY（Ablynx/赛诺菲）为骆驼科重链微型抗体，多价结合多靶点，代表药物Ozoralizumab。ImmTAC（Immunocore）通过TCR样识别MHC呈递肿瘤抗原，结合抗CD3臂激活T细胞。HLE BiTE融合Fc延长半衰期。
平台选择的决策框架
IgG样vs非IgG样的权衡
选择何种双抗平台取决于治疗目标、靶点特性、期望作用机制、药代动力学和生产工艺。IgG样双抗半衰期长、保留Fc效应功能，但生产复杂性高、组织穿透性可能受限。非IgG样双抗分子量小、组织穿透性好，但半衰期短、通常缺乏Fc效应功能。近年来，HLE BiTE等通过Fc融合延长半衰期的改进方案正在模糊两类平台的边界。
