国信证券医药行业专题报告聚焦小细胞肺癌（SCLC）领域未被满足的临床需求。SCLC约占肺癌15%，中国每年约16万新发患者，预后极差（5年生存率不足7%）。传统治疗以化疗和免疫为主，但耐药后选择有限。2024年DLL3 TCE（Tarlatamab）获FDA加速批准，B7-H3 ADC（I-DXd、HS-20093）进入关键临床，SCLC靶向治疗迎来历史性拐点。
小细胞肺癌的流行病学特征与未被满足的需求
小细胞肺癌（SCLC）约占全球肺癌病例的15%，中国每年约有16万新发SCLC患者，美国约3.3万例。SCLC与吸烟高度相关，肿瘤增殖速度快、转移发生早，约2/3的患者初诊时即为广泛期（ES-SCLC），仅1/3为局限期（LS-SCLC）。SCLC的5年生存率不足7%，远低于非小细胞肺癌（NSCLC）的20-30%。虽然SCLC对初始放化疗敏感，但极易产生耐药，大部分患者因疾病复发而死亡。ES-SCLC患者一线接受含铂双药化疗联合PD-1/PD-L1单抗后的中位总生存期（mOS）仅12-15个月，后线化疗的mOS仅5-7个月，临床亟需新靶点、新机制的药物来改写治疗范式。
SCLC治疗范式的历史演进与当前局限
SCLC的治疗进展在过去半个世纪中极为缓慢。1968年科学家首次确认SCLC的神经内分泌起源，1973年发现其早期即具转移性，使手术治疗获益极为有限。1980年代确立含铂化疗联合胸部放疗为基础治疗模式，此后近30年无重大突破。2019年IMpower133和CASPIAN两项关键III期研究证实PD-L1单抗（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）联合化疗可显著延长ES-SCLC患者生存（mOS延长约2-3个月），免疫治疗首次进入SCLC一线。但SCLC属于"免疫荒漠"型肿瘤，免疫细胞浸润少、肿瘤突变负荷中等，免疫治疗响应率远低于NSCLC。后线治疗方面，芦比替定虽获FDA加速批准但III期ATLANTIS研究未达主要终点，疗效存在争议。SCLC对化疗的快速耐药机制、免疫治疗的较低响应率以及后线治疗选择匮乏，共同构成了高度未被满足的临床需求。
DLL3 TCE——首个在实体瘤中获批的T细胞衔接器
DLL3（delta-like ligand 3）是一种抑制性Notch配体，在约85%的SCLC细胞表面表达，在正常组织中表达极低，是理想的肿瘤特异性靶点。安进研发的Tarlatamab（AMG757）是一款DLL3×CD3双抗，采用HLE BiTE技术平台，通过柔性多肽链连接scFv片段并与IgG Fc融合延长半衰期。TCE的作用机制不依赖MHC-I抗原呈递，可直接将T细胞募集至DLL3阳性肿瘤细胞表面并激活杀伤，理论上可克服SCLC的免疫荒漠特征。DeLLphi-301 II期临床数据显示，三线以上SCLC患者接受10mg Tarlatamab治疗的ORR达40%，DCR为70%，mDOR为9.7个月，mPFS为4.9个月，mOS达14.3个月——较后线化疗历史数据实现翻倍以上提升。安全性方面，CRS发生率为49%但主要为1-2级，Gr≥3 TRAE为29%，整体可控。2024年5月，Tarlatamab获FDA加速批准用于ES-SCLC二线/三线治疗，成为全球首个获批治疗实体瘤的TCE类药物。
国产DLL3 TCE布局加速，多款产品进入临床
临床阶段DLL3 TCE产品对比| 产品 | 公司 | 分子设计 | 海外阶段 | 中国阶段 |
|---|
| Tarlatamab | 安进/百济神州 | DLL3×CD3 HLE BiTE | FDA批准 | ph3 |
| BI-764532 | BI/中国生物制药 | DLL3×CD3 IgG-like | ph2 | ph2 |
| HPN328/MK6070 | 默沙东/第一三共 | DLL3×CD3×Albumin三抗 | ph1/2 | — |
| ZG006 | 泽璟制药 | DLL3×DLL3×CD3三抗 | — | ph1 |
Tarlatamab的商业成功验证了DLL3靶点和TCE机制的可行性，全球DLL3 TCE赛道迅速升温。勃林格殷格翰（BI）的BI-764532采用IgG-like双抗设计，已进入ph2临床，并获得FDA快速通道认证。2024年4月，中国生物制药与BI达成战略合作，共同在中国开发BI-764532。默沙东通过收购Harpoon获得HPN328/MK6070（DLL3×CD3×Albumin三抗），2024年8月以1.7亿美元首付将日本权益授权给第一三共。国产方面，泽璟制药的ZG006采用创新的2:1设计（结合两个不同DLL3表位），目前处于ph1剂量爬坡阶段，预计2024年下半年读出初步临床数据。齐鲁制药的QLS31904同样处于ph1阶段。DLL3 TCE赛道有望成为继PD-1/PD-L1之后又一个国产创新药集中突破的免疫治疗领域。
