莱古酶是一种更具有肿瘤组织特异性的酶,有望进一步提高安全性。Enhertu 的 linker包含四肽GGFG,该序列可被组织蛋白酶 B切割,从而释放游离化药。其 8个单药治疗试验综合分析了 879 名不同肿瘤类型患者,139 名(15.8%)患者已判定为发生间质性肺炎,这可能与组织蛋白酶 B非肿瘤高度特异性的表达有关。而 TMEA-SMDC 平台选用的莱古酶肿瘤组织特异性表现更好,该平台的小分子偶联新药莱古比星,通过其临床发现几百例病人采用新型化疗,没有发生间质性肺炎。莱古酶存在于细胞核内体/溶酶体系统中,并与细胞内蛋白质降解有关,但也在大多数肿瘤中过表达,包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、中枢神经系统肿瘤等等,并分泌到肿瘤细胞表面和 TME 中。由于莱古酶在低 pH值(即 4.0-6.5)下具有活性,并且在生理中性 pH值下失活,因此它适合被设计用于在酸性 TME 和肿瘤细胞中激活的前药。