全球唯一第二代 SHP2 抑制剂，抗肿瘤效果显著。JAB-3312 是加科思自主设计开发的高活性 SHP2磷酸酶变构抑制剂，通过在 RTK/RAS/MAPK信号通路阻断通路激活，抑制 RTK驱动或 KRAS、BRAF Class 3、NF1 功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖，同时该抑制剂还可以在 PD-1 通路发挥抑制作用，增强 CD8+T 细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制。目前在研的 SHP2 小分子变构抑制剂的二维结构可分为 2 类：疏水区 A、中心区 B 和极性区 C（I 式），以及在 A、B 之间增加连接原子 L（II式）。根据加科思公开发表的 3篇专利研发的代表化合物与诺华 SHP099的对比显示，加科思公司活性最好的化合物 21 是将极性区 C 从 SHP099 的氨基取代的哌啶环，优化为 TNO-155 的二元螺环，进一步扩增为三元螺环，增加 C 部分的分子柔性和疏水体积，有效增强定位效应；引入具有芳香性的吡啶结构与 His114 形成 π-π 相互作用，以提高其活性。据医药魔方公众号，与第一代 SHP2 抑制剂相比，第二代 SHP2 抑制剂 JAB-3312活性得到极大提高，也实现了更长时间的连续给药。