mCRPC的耐药性是前列腺癌治疗面临的核心挑战，多个创新技术路线正从不同角度寻求突破。平安证券研究所报告指出，氘代技术、Protac（靶向蛋白降解）、反义核酸等新型疗法在解决AR通路耐药方面展现出积极临床数据。海创药业氘恩扎鲁胺（氘代恩扎鲁胺）已在国内申请上市，针对阿比特龙治疗失败的mCRPC患者，rPFS 5.55 vs 3.71个月（HR显著），mOS 14.98 vs 11.24个月。Protac技术可通过降解AR及AR-V7等耐药突变蛋白，规避传统小分子抑制剂的耐药机制，全球先驱Arvinas已与诺华达成11.6亿美元战略合作。国内AR Protac管线包括海创药业HP518（临床1/2期）、恒瑞HRS-5041（临床1期）、海思科AR-V7降解剂（临床1期），前列腺癌创新疗法管线正加速成型。
氘代技术：氘恩扎鲁胺解决AR突变耐药
氘代技术通过将药物分子中的氢原子替换为氘原子，可改善药物代谢稳定性、延长半衰期、减少给药频率或降低毒性。海创药业氘恩扎鲁胺（HC-1119）是对恩扎鲁胺的氘代改良，2024年已在国内递交新药上市申请（NDA），用于治疗阿比特龙治疗失败或不适合治疗的mCRPC患者（3L治疗）。
关键临床3期数据（n=417）显示，氘恩扎鲁胺治疗组与安慰剂组rPFS分别为5.55个月 vs 3.71个月，mOS分别为14.98个月 vs 11.24个月。入组患者中接受过多西他赛治疗的比例在治疗组和安慰剂组分别为68.8%和68.1%，基线均衡。氘恩扎鲁胺在已接受阿比特龙治疗失败的患者中展现出明确疗效，有望填补国内mCRPC后线治疗的临床空白。氘代技术路径的有效性验证，也为后续氘代药物的开发提供了参考范式。
Protac技术：降解“不可成药”耐药蛋白
Protac（PROteolysis Targeting Chimera）是近年来备受关注的新型药物开发策略。Protac分子由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和Linker三部分构成，可同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白被泛素化修饰后由蛋白酶体降解。相比传统小分子抑制剂，Protac的优势在于：可靶向“不可成药”蛋白、可降解耐药突变蛋白、催化型作用机制（低剂量即可生效）。
全球Protac技术的先驱企业Arvinas成立于2013年，其AR Protac（ARV-766）已在全球开展临床2期治疗mCRPC。2024年4月，诺华与Arvinas达成战略合作，总金额达11.6亿美元（首付款1.5亿美元），获得ARV-766及另一款临床前AR-V7资产的全球开发和商业化权利。AR-V7是AR的剪接变异体，是恩扎鲁胺和阿比特龙耐药的重要机制之一，传统小分子难以有效抑制，Protac技术的降解机制有望攻克这一难题。
国内布局：海创/恒瑞/海思科加速追赶
国内多家药企已布局AR Protac管线。海创药业HP518是全球进度靠前的AR Protac，已在澳大利亚和中国开展临床1/2期研究，适应症为mCRPC（包括对恩扎鲁胺/阿比特龙耐药患者）。HP518可同时降解AR全长和AR-V7剪接变异体，理论上可覆盖更广泛的耐药人群。
恒瑞医药HRS-5041已进入临床1期，是国内第二款进入临床的AR Protac。海思科HSK38008（AR-V7降解剂）同样处于临床1期，靶向AR-V7这一关键耐药机制。正大天晴TQB3720处于临床1期，为传统AR拮抗剂。从管线差异化角度看，Protac降解剂相较于传统AR拮抗剂具有“降解而非抑制”的机制优势，有望在后线治疗中占据独特定位。当前国内AR Protac管线均处于早期临床阶段，未来2-3年是关键临床数据读出期。
反义核酸与多技术路线并行
反义核酸疗法是另一解决AR耐药的技术路线。AZD5312（Ionis/阿斯利康）是一种靶向AR的反义寡核苷酸，可降低AR蛋白表达，全球临床2期阶段。与传统小分子不同，反义核酸从转录水平干预AR表达，理论上不受点突变影响，是解决耐药性的差异化路径。国内瑞博生物与Ionis合作布局相关领域。
从整体管线格局看，解决mCRPC耐药性的创新疗法已形成氘代（临床晚期）、Protac（临床1/2期）、反义核酸（临床2期）等多技术路线并进态势。氘恩扎鲁胺进度最快（NDA已提交），有望成为国内首个获批的mCRPC后线治疗氘代药物；Protac技术具备“best-in-class”潜力，但临床验证尚需时间；反义核酸技术路线则更为前沿。不同技术路线的并行推进，为mCRPC患者提供了更丰富的后线治疗选择。
国内AR靶向创新疗法管线| 品种 | 企业 | 技术路线 | 国内阶段 | 靶点/机制 |
|---|
| 氘恩扎鲁胺 | 海创药业 | 氘代技术 | 申请上市 | AR拮抗剂（氘代） |
| 普克鲁胺 | 开拓药业 | AR拮抗剂 | 临床3期 | AR拮抗剂 |
| HP518 | 海创药业 | Protac | 临床1/2期 | 降解AR/AR-V7 |
| HRS-5041 | 恒瑞医药 | Protac | 临床1期 | 降解AR |
| HSK38008 | 海思科 | 降解剂 | 临床1期 | 降解AR-V7 |
| TQB3720 | 正大天晴 | AR拮抗剂 | 临床1期 | AR拮抗剂 |
