T-DXd 打破临床困境，重塑 HER2 低表达疗法格局。经典的曲妥珠单抗、拉帕替尼（小分子 TKI）等 HER2 靶向疗法，仅对 HER2 阳性人群有效，对于 HER2 阴性患者则无生存获益。然而乳腺癌中 HER2 阳性（IHC3+以及 HIC2+/ISH+）患者比例仅占 15-20%，剩余 80%左右的患者被定义为 HER2 阴性，患者人群更加庞大。其中，约 2/3 为激素受体阳性 HR+/HER2-人群，一线使用 CDK4/6 抑制剂治疗，二线无标准疗法，可以使用内分泌治疗 ET 联合靶向治疗、ET 单药以及化疗等；另外约1/3 患者为三阴性乳腺癌 TNBC（HR-/HER2-），只能使用传统化疗药物，一线到后线化疗整体的有效性优先、安全性较差。实际上，其中除了 5-20%的 HER2-null 人群外，绝大部分患者的肿瘤细胞表面依然有少量 HER2 表达。然而既往的 HER2 靶向治疗方案对 HER2 低表达的乳腺癌患者的研究均已失败告终，存在巨大的未满足的临床需求。在 DESTINY-Breast04 临床研究中，首次证明 T-DXd 可以给 HER2 低表达乳腺癌（包括 HR+和 HR-）带着显著生存获益。该研究共纳入 557 例 HER2 低表达（IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，入组患者既往接受过 1-2 线晚期化疗，其中 HR 阳性患者为内分泌难治型，2:1 随机分配至 T-DXd 单药组和研究者选择的化疗（TPC）组。结果显示，对于所有患者的中位无进展生存期 mPFS（9.9 vs 5.1 个月；HR 0.50，P＜0.0001）、中位总生存期 mOS（23.4 vs 16.8 个月；HR 0.64，P=0.0010）显著延长；HR+和 HR-患者均有显著生存获益，客观缓解率 ORR 相比对照组均有显著提高。这一研究结果的公布，为 HR+/HER2 低表达乳腺癌以及 HER2低表达 TNBC 患者提供了有效的靶向治疗机会，极大程度提升了这类患者的生存获益。