siRNA 药物入场减重领域，发掘减脂增肌潜力。减重领域需求巨大，两款重磅减肥药替尔泊肽和司美格鲁肽的 2024 年全球销售额已突破 160 亿美元。GLP-1 类药物的优势在于显著的减重效果，但该类仍具有缺点，包括停药后的体重反弹、肌肉流失 25-40%，及胃肠道耐受性差等局限。我们认为，小核酸药物从脂肪代谢机制上减重，可避免中枢神经系统 GLP-1 受体激活导致的胃肠道不良反应。小核酸药物在减重领域布局的主要靶点为 INHBE和 ALK7，两者同属 TGF-β 超家族，是肥胖代谢疾病的关键调控靶点，其中 INHBE 主要在肝脏系统中表达，作为一种抑制性因子，负责编码并分泌Activin E，这一分子与其他配体共同作用，通过结合 ALK7 来调控脂肪代谢；ALK7 主要在脂肪细胞中表达，是 INHBE 发挥作用的受体，当 Activin与 ALK7 结合后，抑制了脂肪分解过程，导致非酯化脂肪酸水平下降。Arrowhead 是首个将靶向 INHBE、ALK7 的 siRNA 药物推进临床的公司，临床前研究显示：1）在 DIO 小鼠模型中，ARO-INHBE 和 ARO-ALK7 均能显著控制体重增长，与对照组相比，ARO-INHBE 最大抑制体重增长 19%，而 ARO-ALK7 的抑制效果更为显著，达到 39%，且起效更快；2）两款药物均能够在不影响瘦体重的情况下降低脂肪含量，ARO-ALK7 的降脂幅度更大；3）与替尔泊肽联用可降低替尔泊肽的剂量，且能有效改善替尔泊肽引起的肌肉流失，目前两条管线均处于 I/II 期临床研究阶段。Alnylam 也在2025 年研发活动日上重点发布了其在代谢性疾病领域的全新战略蓝图，在肥胖症的治疗上锁定了锁定了包括 INHBE、ACVR1C、GPR75 和 GRB14等在内的多个潜力靶点。此外，还有一些靶点也被用于研究减重，包括 KHK、ASXL2、MARC1、SPTBN1 等，目前均处于临床前研究阶段。国内企业中，进度较快的管线均是靶向 INHBE，随着其他递送系统的不断成熟，我们预计会有更多的靶点药物逐步推进至临床阶段。